胆道癌(biliary tract cancers)包括胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌,病死率高,有数据显示,2014年在美国约1万人被确诊为胆囊癌或胆管癌,年死亡人数达3000多例[1]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN )制定的2015年胆道肿瘤NCCN临床实践指南(以下简称“新版指南”)是基于最新、高质量的循证医学研究证据以及专家共识所制定的临床诊疗建议,目标是提高治疗的有效性和效率。相比2014年第二版指南(以下简称“指南”),“新版指南”对胆囊癌、肝内胆管癌及肝外胆管癌进行了多方面的补充和完善。本文简介“新版指南”相关内容并解读更新要点。1胆囊癌 胆囊癌是最常见且最具有侵袭性的胆道肿瘤,大多为腺癌,发病率随年龄增加而增加,女性发病率高于男性,尤其是白人女性[2]。胆囊癌一般局限发生,易侵袭血管,易出现局部或广泛淋巴结转移和远处转移,临床表现与胆绞痛或慢性胆石症相似,因而一般被确诊时常常已是晚期。与肝门胆管癌相比,胆囊癌病人中位生存时间较短,易复发,复发后生存时间较短[3]。2015年NCCN临床实践指南关于胆囊癌包括以下几方面内容。1.1 胆囊切除术中偶然发现的胆囊癌胆囊癌病人临床症状无特异性,因此,常在怀疑其他胆囊疾病而行胆囊切除术时在术中发现。对此,“新版指南”建议首先应判断胆囊癌的分期。如果术者专业知识不足以判断,应搜集相关临床证据转诊至更高级的治疗中心;如果在专业知识允许下,结合术中临床证据可以确定是癌,应考虑行扩大的胆囊切除术;如果术中怀疑占位性病变,不建议活检,因为可能导致腹膜播散;如果可切除性不明,应结束手术,术后结合影像学检查包括胆囊CT、MRI和胸部CT评估手术的可能性:(1)可以手术治疗病人,为保证切缘阴性,施行胆囊切除术、肝段切除术、淋巴结清扫术伴或不伴胆管切除,术后结合辅助治疗并监测;(2)不能手术治疗的病人可以选择吉西他滨和顺铂联合化疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗、临床试验和支持治疗。1.2 胆囊切除术后病理检查发现的胆囊癌因胆囊息肉、胆囊腺瘤等原因行胆囊切除术后应常规行病理检查,对病理检查中意外发现的胆囊癌,外科医生应回顾手术细节,回忆胆囊切除术的完整性,有无转移的迹象,病变的位置以及其他相关信息。如果病理检查报告提示胆囊癌为T1a期、手术切缘阴性,“新版指南”建议观察,因为数据显示切缘阴性时,单纯行胆囊切除术远期存活率达100%[4],“新版指南”建议在观察基础上可以考虑行辅助治疗。对病理检查报告提示T1b期及以上的胆囊癌,“新版指南”建议结合影像学检查评估手术可能性后进行下一步治疗。可手术病人考虑行肝段切除术、淋巴结清扫术伴或不伴胆管切除,术后结合辅助治疗并监测。“新版指南”强调,切除前应排除远处淋巴结转移,因为这是进一步切除的禁忌;此外,数据显示T1b、T2或者T3期胆囊癌病人常在肝脏或胆总管出现残余病灶,为了保证阴性切缘,可以考虑扩大手术范围[5]。不可手术的病人,可以选择吉西他滨和顺铂联合化疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗、临床试验和支持治疗。1.3 影像学检查发现的胆囊占位性病变病人行影像学检查发现胆囊占位性病变时,“新版指南”建议立刻进行多学科评估,讨论是否有手术的可能性:(1)可手术病人无需活检可立刻进行确切切除,施行胆囊切除术、肝段切除术、淋巴结清扫术伴或不伴胆管切除,术后结合辅助治疗并监测。“新版指南”强调在部分诊断不确切的病例中,可以行胆囊切除术,术中行冰冻切片病理检查,确定是癌后立即行根治手术。(2)不可手术的病人,可以选择吉西他滨和顺铂联合化疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗、临床试验和支持治疗。1.4 由黄疸为首发症状的胆囊癌黄疸的出现是胆囊癌预后较差的一个标志,常预示疾病晚期,存活率低,因而是手术治疗的相对禁忌证。但是,也有研究认为手术治疗对一小部分淋巴结阴性黄疸病人的预后有一定好处[6]。对于黄疸病人,如果怀疑胆囊癌,手术必须以治疗为目的。“新版指南”建议首先多学科会诊评估手术可能,评估应包括胆管造影以确定肿瘤对肝胆系统的侵袭程度,首选非侵入性磁共振胆管造影(MRCP),次选ERCP或经皮经肝胆管造影(PTC)[7]。对于可手术病人,“新版指南”增加术前考虑胆道引流,行胆囊切除术、肝段切除术、淋巴结清扫术伴或不伴胆管切除,术后结合辅助治疗并监测,“新版指南”强调胆囊癌伴黄疸通常提示预后较差,需要进行谨慎的手术评估[8]。“新版指南”建议,不可手术病人在开始化疗前行胆道引流,化疗方案可以选择吉西他滨和顺铂联合化疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗,临床试验和支持治疗。术前外科建立胆道引流旁路或行经皮穿刺引流不仅可以明显改善黄疸等胆道梗阻表现,还能改善病人免疫功能。胆道引流部位应视肿瘤位置而定,建立引流旁路应保证胆肠吻合口尽可能远离肿瘤部位,以免肿瘤侵犯、堵塞吻合口导致黄疽再发,远端胆管癌可选用胆囊、胆总管上段或肝门部胆管与空肠吻合。在符合指征时,经皮肝穿刺胆管引流是很好的选择。1.5 转移性胆囊癌转移包括远处转移、肝门部淋巴结转移、肝门部受累出现黄疸或者血管侵犯。对此类病人,可以优先考虑术前评估和活检,“新版指南”建议行胆道引流、吉西他滨和顺铂联合化疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、临床试验和支持治疗。文献[8]报道,胆道引流是一个合适的化疗前治疗手段,在胆道引流后进行化疗可以提高病人生存质量。1.6 胆囊癌手术治疗后辅助治疗及监测对于根治术后病人最佳的辅助治疗策略并未被确定,而且缺乏支持标准治疗的临床数据。一项多变量Cox比例风险模型分析发现,T2期或更高等级分期的病人行辅助治疗可以有益于生存[9]。因此,“新版指南”建议术后可使用氟尿嘧啶化放疗、氟尿嘧啶或吉西他滨化疗、监测病情变化。有研究显示胆囊癌病人尤其是淋巴结阳性病人可以从辅助化疗或化放疗中获益。其中吉西他滨联合顺铂被认为是晚期胆管癌的一线用药。“新版指南”建议胆囊癌术后病人应坚持每6个月行1次影像学检查,连续2年,如果出现复发,应按前述“新版指南”内容指导治疗。2胆管癌 胆管癌包含所有源于胆管上皮细胞的肿瘤,>90%为腺癌,根据解剖部位的不同可以分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。肝内胆管癌位于肝实质内,肝外胆管癌包括起源于左、右肝管结合部或结合部附近的肝门胆管癌(也称为Klatskin肿瘤)和起源于胆胰壶腹上部肝外胆管的远端肝外胆管癌[10]。肝外胆管癌较肝内胆管癌多见,肝门胆管癌是最常见的肝外胆管癌。2.1 肝内胆管癌肝内胆管癌病人临床表现无特异性,一般不出现胆管阻塞症状,常因影像学检查发现肝上孤立性包块而偶然被发现。尽管大部分病人确诊时已处于疾病晚期而不适合手术,但完全切除仍是肝内胆管癌病人惟一的治愈性手段。对于孤立的肝内包块,如果影像学检查符合腺癌,“指南”建议立刻进行多学科评估,判断手术的可能性:(1)可手术病人,术前应评估是否存在肝脏多发病灶,有无淋巴结转移或远处转移,因为超出肝门部的淋巴结转移和远处转移是手术切除的禁忌证。手术选择肝部分切除术,通常情况下施行肝大部分切除术,但是只要可以满足切缘阴性,施行肝脏楔形切除、段切除及扩大切除也都可以考虑。“新版指南”强调行肝门部淋巴结清扫术是合理的,因为不仅可以提供胆管癌的分期信息,还能在一定程度上评估预后。但是,淋巴结转移到肝门部通常预示着预后较差,切除必须对高度特异的病人施行。病人术后应接受辅助治疗并监测病情变化。(2)不可手术病人,可以采用吉西他滨和顺铂联合化疗、临床试验、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗、局部治疗和支持治疗。相较于旧版“指南”,“新版指南”指出目前动脉内化疗可作为临床试验。(3)已发生转移病人,治疗方式同不可手术病人。文献[11-12]报道显示,肝内胆管癌的肿瘤大小对术后存活率无明显影响,有影响意义的因素是肿瘤的数量、血管侵袭与否和淋巴结的状态,且肿瘤数目和血管侵袭只有在N0 时有明显的指导意义。在最新修订的第七版肝内胆管癌美国癌症联合委员会(AJCC)分期系统中,肿瘤数目、血管侵袭和淋巴结转移被作为分期因素,这将有利于指导肝内胆管癌病人预后[13]。此外,美国梅奥诊所的Chaiteerakij等[14]近期提出了新的分期方法并发表在American Journal of Gastroenterology,该分期方法综合了ECOG活动状态评分、肿瘤大小与数目、淋巴结转移和腹膜转移情况及CA19-9水平等指标,对病人生存期有很好的区分能力,能较好的推断预后。“新版指南”根据术后肝脏情况将病人分为3类。(1)无局部残余病灶病人:“新版指南”建议观察,行临床试验和以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗,每半年进行影像学检查,持续2年。(2)镜下切缘阳性或局部淋巴结阳性病人:“新版指南”建议行氟尿嘧啶化放疗或者以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗,每半年进行影像学检查,持续2年。(3)残余局部病灶病人:“新版指南”建议行吉西他滨和顺铂联合化疗、临床试验、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、局部治疗、支持治疗。“新版指南”指出临床试验不仅可以考虑动脉内化疗,全身系统化疗也可以考虑。2.2 肝外胆管癌肝外胆管癌病人常因出现胆管阻塞症状如黄疸、疼痛、肝功能异常,继而在影像学检查中发现异常病变。肝外胆管癌的根治性治疗手段是完全切除病灶且保证切缘阴性。文献[15]报道显示,肝门胆管癌和远端胆管癌施行根治术的5年存活率分别为20%~40%、16%~52%。在出现上述临床表现时,“新版指南”建议立即进行多学科评估,判断是否存在手术的可能性:(1)对于不可手术病人,“新版指南”建议行胆管引流,如果适合移植可以转诊到移植中心,不适合可以穿刺活检,之后给予吉西他滨和顺铂联合化疗、临床试验、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗、氟尿嘧啶化放疗和支持治疗。(2)可以手术的病人,术前可以考虑应用腹腔镜确定分期和胆道引流,术中探查后发现不可切除者处置同上,可以切除则行手术治疗,术后行辅助治疗并监测。(3)对有转移病人,“新版指南”建议使用外科旁路或内镜(如ERCP)或经皮方法(如PTC)行胆道引流,大部分病人常同时行胆管支架植入并进行活检,确诊胆管癌后给予吉西他滨和顺铂联合化疗、临床试验、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗和支持治疗。肝外胆管癌行手术治疗的基本原则是实现切缘阴性的完整切除和区域淋巴结清扫术,对于远端胆管癌需行胰十二指肠切除术,近端胆管癌需行肝大部分切除术。极少数情况下,中段肿瘤可以仅切除胆管和区域淋巴结。“新版指南”建议肝门胆管癌行手术治疗应考虑到以下几点:(1)术后残余肝脏应该有完整的动、静脉供给和胆管引流。(2)在开始探查前应排除禁忌证,即肝转移、腹膜转移、超过肝门部的远端淋巴结转移等,只有在确认了可切除性的情况下才能考虑远端探查。(3)受累侧的肝脏需要行大部分切除,病变包绕胆管交汇处通常还需要行尾状叶切除,切除后应重建门静脉、肝动脉、胆道系统。文献[16]报道认为扩大切除有助于提高存活率并可降低复发率。(4)手术治疗应同时行肝门部淋巴结清扫。(5)如果术中可操作范围较大,建议对近端及远端胆管行冰冻病理切片检查。(6)对于术后余肝体积可能较小的病人,手术前建议行胆管引流(ERCP 或者PTC)或者一侧门静脉栓塞[17]。(7)对于未播散的局部晚期肝门胆管癌,肝移植是惟一可能治愈的手段,5年存活率在25%~42%[18]。远端胆管癌行手术治疗则需要注意评估是否有远端转移,且手术一般要求行胰十二指肠切除术和局部结构重建。行手术治疗后,对于切缘阴性、区域淋巴结阴性或有原位癌病人,“新版指南”建议观察、氟尿嘧啶化放疗、以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗和临床试验,每半年行影像学检查,持续2年;对于切缘阳性、切除组织有残余灶和区域淋巴结阳性病人,“新版指南”建议给予氟尿嘧啶化放疗,继而给予额外的以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗或对区域阳性淋巴结行氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗,每半年行影像学检查,持续2年。3结语 胆道癌病人预后较差,而且大多数病人确诊时已至晚期,经过长期的研究,许多治疗措施已经出现。“新版指南”建议:(1)吉西他滨联用顺铂可以作为晚期胆管癌病人的一线化疗药物;(2)肝移植可以作为未播散胆管癌的治疗手段;(3)肝脏局部治疗如消融、动脉直接治疗等适用于不能切除的或转移的肝内胆管癌;(4)所有胆管癌病人均应进行治疗前评估,为达治疗目的仔细筛选病人和积极多学科协作是必要的,无论病人处于何期,参加前瞻性临床试验是最好的治疗方法。NCCN指南是美国多学科专家治疗根据临床依据及治疗经验达成的共识。2015年胆道肿瘤NCCN临床实践指南就胆道癌做了较多与时俱进的更新,但是与国内专家对胆道癌处理共识尚存在一定差异[19-20]。我们在参考NCCN指南的同时应结合国内实际情况开展临床工作。
美国国立综合癌症网(NCCN)根据肿瘤研究的最新、高质量循证医学证据以及专家共识制定临床诊疗建议,在国际肿瘤学界具有广泛的影响。2015年肝胆肿瘤NCCN临床实践指南(以下简称“新版指南”)综合了近465篇临床文献,依照循证医学制定肝胆肿瘤的诊治策略,相对于2014年第二版指南(以下简称“指南”),“新版指南”对于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)有较多的更新,主要在筛查和治疗方面进行了更详细的补充和完善。本文重点介绍“新版指南”的具体更新要点并作解读。1HCC的筛查Bruix等[1]指出,HCC的易感人群主要是肝硬化病人及乙肝病毒携带者。对于此类人群,“新版指南”建议每6~12个月进行1次HCC的筛查,筛查可选择超声(US)或检测血清甲胎蛋白(AFP)水平,“新版指南”强调应把US作为首选方式,并提出有高水平证据支持US作为HCC的筛查手段明显比AFP检测准确。AFP检测和US是最常使用的HCC筛查手段[2]。在我国进行的一项对于大样本乙肝病毒感染病人或慢性肝炎病人的筛选研究发现,US对于HCC 的检出率、假阳性率、阳性预测值分别是84.0% 、2.9% 、6.6% ,AFP检测分别为69.0%、5.0%、3.3%,US联合AFP检测的上述指标分别为92.0%、7.5%、3.0%[3]。这些结果证明,在HCC的筛查中,US是更好的检出方法,但是因为US结果的准确性受操作者主观影响较大,所以,如果对易感人群同时叠加AFP的检测,可以增加HCC的检出率。需要注意的是,对于HCC的早期病人,血清AFP水平通常不增高,这就限制了AFP在HCC筛查中的应用[4-5]。2HCC的诊断“新版指南”对于HCC的诊断与“指南”基本一致,确诊标准是在肝硬化或者慢性肝病基础上发现肝脏占位性病变,且3 期增强的影像学检查如CT、MRI、超声造影(CEUS)出现2种典型的强化方式或者穿刺活检组织学检查确诊为HCC。“新版指南”强调,对于活检呈阴性但是持续增大的占位性病变,如果影像学检查不能确定HCC,不能排除癌性病变的可能,建议监测,包括多学科鉴别。3HCC的治疗对于确诊HCC的病人,“新版指南”建议进行多学科综合评估,包括肝炎专项评估、肝功能评估、胸部CT等,根据评估结果将HCC 病人分为4 类:(1)可切除或可移植病灶,根据病人身体状况或并发疾病可以手术的病人;(2)病变不可切除的病人;(3)局限病灶或者有轻微肝外转移的局限病灶,但因病人身体状况或并发症而不能手术的病人;(4)已出现转移的病人。对不同病人,“新版指南”建议行不同的治疗方法,包括外科治疗、局部治疗、全身治疗、临床试验和支持治疗。3.1 外科治疗HCC的外科治疗方式主要是肝部分切除术和肝移植。肝部分切除术是一种潜在的根治性治疗方法,适用于无血管侵犯的任何大小的实质肿瘤,手术并发症发生率和病死率≤5%[6-7]。但是,因为HCC行肝部分切除术还要求切除病变外的具备正常功能的肝实质,所以术前应仔细评估病人的机能状态、有无合并症、整体肝功能、切除后残余肝脏的大小和功能,以及与肿瘤和肝脏解剖相关的临床操作技术。“新版指南”建议在满足下列条件时,肝部分切除术可以作为一个治愈选择。(1)肝功能良好:Child-Pugh分级A级,无门静脉高压存在;(2)实质肿瘤无大血管侵袭:肉眼或镜下血管侵袭的存在是一个强力的预测HCC复发的因素[8];(3)余肝体积足够:无肝硬化病人应至少保留20%肝脏,满足肝功能Child-Pugh分级A级的肝硬化病人,在保证胆管流入流出量时肝脏应至少剩余30%~40%,对于术后肝脏残余体积(FLR)/总肝脏体积比低于推荐值而又适于肝切除术的病人,应考虑手术前行门静脉栓塞(PVE)。大型回顾性研究的结果显示,肝癌病人行肝部分切除术后5年存活率>50%,对于肝功能较好的早期肝癌病人,5年存活率可以达到约70%[9]。但是,对于可切除的多发肝癌和已出现血管侵袭的病人,肝部分切除术的作用存在争议。近年来一项回顾性分析发现,对于直径≤5cm的单个肿瘤或3个以内≤3cm肿瘤行肝部分切除术的5年总存活率为81%[10],对此,“新版指南”指出满足上述特点的HCC病人可以考虑行肝部分切除术,但是术前必须谨慎评估。肝移植对于早期HCC病人是治愈手段之一,不仅切除了确诊的HCC病灶,也切除了潜在的未检测到的病灶,并可能同时治疗病人的肝硬化,避免了因剩余肝体积较小而出现的一系列并发症。1996年Mazzaferro等对不可切除HCC和肝硬化病人提出米兰标准进行肝移植选择,并被美国器官共享网络(United network for organ sharing,UNOS)采用并修订为肝移植的UNOS标准:单个肿瘤直径≤5cm或2~3个肿瘤最大直径≤3cm,不伴大血管侵袭和肝外转移。满足UNOS标准的HCC病人可以考虑行肝移植。在国际上,肝移植已被普遍认为是早期肝癌和中度至重度肝硬化病人(即肝功能Child - Pugh分级B级和C级病人)的初始治疗选择。虽然UNOS标准规定有资格行肝脏移植的病人不应成为肝部分切除术的候选人,但是对于Child - Pugh分级A级的早期HCC病人,肝部分切除术也是目前临床普遍使用的治疗方案。遗憾的是目前并没有研究比较对于此类病人初始治疗应首选肝部分切除术还是肝移植,“新版指南”建议对这部分病人初始治疗的选择应结合多学科综合治疗评估。可否将UNOS 标准扩展应用于适合肝移植但肿瘤边界更大的HCC病人是目前肝移植领域的争论热点。来自University of California at San Francisco(UCSF)的Yao等提出UNOS标准的一个扩展版本,即UCSF规则:HCC病人单个肿瘤直径≤ 6.5cm 或≤3个肿瘤且最大者≤4.5cm(同时满足肿瘤累积大小<8cm)可以考虑为肝移植候选者[12]。对超出UNOS标准但符合UCSF 标准者肝移植后的存活率研究发现,5年存活率存在一个较大的变异,从38% ~93%[13-14]。对UNOS数据库资料进行回顾性分析显示,肿瘤直径3~5cm 的亚组病人与肿瘤更小者相比存活率明显降低[15]。因此,对于超出UNOS标准的HCC病人可否因符合扩展的标准而行肝移植治疗存在争论:支持者认为超出UNOS标准的HCC病人在接受肝移植后也能得到治愈;反对者则提出肿瘤体积过大或者分期过高会使得血管受侵和肿瘤复发的危险加大,并给器官供求带来巨大压力。对于超出UNOS标准病人是否考虑行肝移植,“新版指南”在HCC外科原则中指出:满足UNOS标准的病人应该考虑移植,对于略超出UNOS标准的病人的治疗选择存在较多争议,部分研究中心考虑行移植。此外,肿瘤超出米兰标准但降期治疗后符合标准的病人也可考虑行肝移植[16]。3.2 局部治疗对病变不可切除的病人和局限病灶或者有轻微肝外转移的局限病灶,但因病人身体状况或并发症而不能手术的病人,指南建议的非手术治疗方式包括局部治疗、全身系统治疗、临床试验及支持治疗,其中“新版指南”在2014年第二版基础上建议首选局部治疗,包括消融、动脉直接治疗和外部放疗,并在动脉直接治疗和外部放疗上有较多更新。“新版指南”在动脉直接治疗中首次引用“RE”作为放射栓塞(radioembolization)的缩写词。经动脉放射栓塞(transaterial radioembolization,TARE)是一种对肿瘤相关毛细管床发射高剂量辐射而达治疗目的的较新栓塞方法[17]。该法通过导管给与嵌入可发射β射线的钇- 90微球,因辐射渗透有限,从而减少了正常肝组织对射线的暴露。有较多文献报道放射栓塞对于中期或者晚期HCC是一种有效的治疗手段[18]。与经动脉化疗栓塞(transaterial chemotherapy embolization,TACE)相比,HCC病人在接受TARE治疗后生存时间无明显差异,但是疾病进展时间延长,放射毒性减小[19]。“新版指南”还强调除非节段性注射能够进行,否则所有的动脉直接疗法对胆红素>51.3μmol/L(3 mg/dL)的病人是相对禁忌的。此外,钇-90微球具有的辐射力,能诱导胆红素>34.2μmol/L(2 mg/dL)病人肝脏疾病的风险增加,所以在应用TARE处理HCC时尤其应关注病人肝脏功能。“新版指南”在外部放疗治疗原则中首次添加了调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)和质子束治疗(Proton beam therapy,PBT)。IMRT是传输精确辐射剂量的光子或X线到肿瘤内或特定领域内的高精度放射治疗的先进模式。与常规放疗相比,IMRT可以将更高和更有效的辐射剂量安全地递送到肿瘤本身,副反应较少。其缺点在于操作复杂,需要较长的每日处理时间和额外的规划,以及治疗之前的安全检查工作。目前,IMRT已广泛应用于前列腺癌、头颈部和中枢神经系统癌症,也被在有限的情况下用于治疗肝癌[20],以及乳腺癌、甲状腺癌、肺癌等。PBT是一种利用带正电荷原子的粒子如正电子对靶区进行适形外照射放疗的治疗手段。由于其独特的剂量沉积特征,PBT与光子外束放疗相比,可给目标区域输送预定的放射剂量,即在一个非常狭窄的既定的组织范围内迅速产生一个高强度的剂量分布,形成布拉格峰,之后能量迅速衰减并透射人体而逸出,在目标外组织无明显的放射剂量沉积。PBT适用于光子束放疗无法保护周围正常组织不受照射的情况。其对于肝癌的治疗文献最早可追溯到1994年,近3年内达到研究高峰。2014年9月PBT 治疗肝癌的一期临床试验完成[21]。3.3 全身治疗多数肝癌病人确诊已经到疾病晚期,丧失了根治性治疗的机会,因此,对于非常晚期的HCC病人,全身治疗是惟一的选择。全身治疗主要包括索拉菲尼为主的化疗,化疗可以是全身系统化疗或动脉内化疗。“新版指南”建议对因肝脏原因导致肿瘤不可切除病人应评估是否可以移植,如果符合移植条件应积极转诊到移植中心,不符合条件者可以考虑局部治疗、全身治疗以索拉菲尼为主的化疗、临床试验和支持治疗,“新版指南”建议首选局部治疗,并提出是否化疗无数据支持。目前国内外使用较多的晚期HCC化疗方案主要是索拉菲尼。对于病变不可切除的病人、病变广泛但不适合肝移植的病人、病变局限但因身体状况或合并症不适于手术的病人以及已出现转移的病人,如果肝功能符合Child-Pugh分级A级,“新版指南”推荐使用索拉菲尼。肝功能Child-Pugh分级B级者也可以使用索拉菲尼,但是安全性和剂量方面的数据尚不充分。因此,“新版指南”建议胆红素升高的病人应用索拉菲尼应特别慎重[22]。对于肝癌病人的靶向治疗药物,“新版指南”还提到贝伐单抗(bevacizumab),它是血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂,在晚期HCC病人的临床试验中表现出一定治疗效果,但是目前缺乏有效地实验数据来支持其临床治疗[23]。《ASCO年度报告:2015临床肿瘤学进展》中对于肝癌的靶向治疗还提到乐伐替尼(lenvatinib),它是酪氨酸激酶抑制剂,可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、纤维母细胞生长因子受体(FGFRs)1-4、血小板源生长因子受体(PDGFR)β在内的一系列调节因子,但是也缺乏临床数据支持[24]。4结语HCC预后较差,而且大多数确诊时已经到达晚期,经过长期的研究,许多先进的治疗措施已经出现。“新版指南”推荐:(1)索拉菲尼可以作为晚期HCC且肝功能Child-Pugh分级A级病人的一线药物,对于肝功能Child-Pugh分级B级则可作为2A类选择;(2)肝移植是早期HCC符合UNOS标准病人的最佳治疗选择,桥接治疗可以用于HCC病人以减少肿瘤进展和被移出移植名单的概率;(3)不适合外科治疗的HCC病人可以考虑局部治疗:消融适合在多学科会诊后确诊的位置合适且体积较小的肿瘤;动脉直接疗法包括TACE、TARE等可用于不能切除或不能手术且不适合消融的病人;外部放疗适用于1~3个肿瘤无或伴轻微转移的病人,当消融和栓塞存在禁忌时,也可作为其备选方案;(4)所有HCC病人均应进行治疗前评估,为治疗目的仔细筛选病人和积极的多学科协作是必要的,肝癌病人鲜有高质量的随机临床试验,无论病人处于何期,参加前瞻性临床试验是最好的治疗方法。2011年中国抗癌协会肝癌专业委员会发布了《原发性肝癌局部消融治疗的专家共识》[25],同年原国家卫生部出台了《原发性肝癌诊疗规范》,2012年中华医学会结合我国情况发布了新版《肝细胞癌诊断与治疗线路图》,2014年广东省抗癌协会肝癌专业委员会发布《肝癌多学科联合治疗策略与方法—广东专家共识(2)》[26],这些都是我国肝病专家结合我国临床现状总结的相关肝癌诊治策略。NCCN临床实践指南是美国多学科专家治疗根据临床依据及治疗经验达成的共识,“新版指南”就肝细胞癌做了较多与时俱进的更新,但是与国内专家对肝脏肿瘤处理共识存在部分差异。我们在参考NCCN 指南的同时应结合国内实际情况开展临床工作[27]。